수정: 2024.03.04. 화
Innate and adaptive immunity
- 면역계는 크게 innate와 adaptive immunity로 나눌 수 있다.
Adaptive immunity
- 1차 림프기관_성숙 림프구의 생성장소
- 골수 → B cell (bone Marrow Derived)
- antibody (X)
- 흉선 → T cell (Thymus Derived)
- antibody (O)
- 2차 림프기관 (림프구 활성화)
- 외래 항원을 만나서 성숙된 림프구가 활성화됨
- ex) 비장, 림프절
T cell
T cell development
- Naive CD4+, CD8+T cell 은 thymus에서 생산되어 lymph node로 이동
- node에서 antigen을 인식한 dendritic cell(DC)와 T cell 이 만나 Effector T cell로 성숙
Naive T cell activation
- T cell이 활성화되면 무슨 일이 일어나는가?
1. Proliferation 증식
2. Differentiation 분화: Cytokine분비/ Killer function 활성화/ effector function/ memory
3. Death : 면역반응 down regulation에 중요
1. Tcell은 Double negative에서 Double positive로 성숙
2. Antigen presenting cell(APC)와 결합의 강도로 selection(mature T cell)
1) positive selection
- 약한 class 2 MHC + 항원조각(peptide)과 결합 → CD4+ T cell = helper T cell
- 약한 class 1 MHC + 항원조각(peptide) 와 결합 → CD8+ T cell = Cytotoxic T cell
2) failure positive selection → Apoptosis
- MHC와 인식 실패
3) negative selection → Apoptosis
- 너무 강한 결합
T cell의 differentiation
T cell mediated immun reaction
1. CD4+ helper T cell
1) Active B cell to produce antibodies
2) Promote differentiation of cytotoxic T lymphocyte(CTL)
3) Activate mactophages to kill microbes
4) Promote migration and activation of inflammatory cell
2. CD8+ cytotoxic T lymphocytes
Subsets of CD4+ Th Cells
- CD4+ T helper cell의 종류
Th17 cell에 대하여
[개요]
- 분화(differentiation)에 주요한 영향을 미치는 요소 : TGF-β, IL-1, IL-6, IL-23
- Th17이 분비하는 물질 : IL-17, IL-21, IL-22
- 역할 : 호중구 모집과 활성화, 이는 자가면역 질병과 관련(ex. 천식)
- Th1과 Th17 모두 광범위한 자가면역 질환과 만성 염증 질병에서 많이 발현된다
[Th17 cell 이 발견된 계기]
1. 초반에는 Th1에서 IL-23이 작용하여 Th17 분화된 줄 알았다 -> 2006년도를 기점으로 Th17이 독자적인 분화과정을 가진다고 발표됨
2. IL-23이 영향을 준다는 것은 알려졌지만 그 영향이 크지 않았다 -> 이후 연구를 통해 TGF-β의 영향이 더 중요한 것을 발견
3. Caleb M et al(BioRxiv 2019)의 microarray연구를 보니, Th17에서 RORC gene의 발현 ↑
- Ivaylo I et al(Cell 2006)에서 RORγt 녹아웃 마우스 모델에서 Th17의 생성 비교 = RORγt는 = Th17의 Master transcription factor이다
4. 기타 요소
- Roza N et al (Nature 2007)과 Thomas K et al(Nature 2007)에서는 IL-21의 중요성 강조
- Liang Z et al(Nat immunol 2007)에서는 IL-6이 IL-21과 IL-23을 상향조절한다는 결과 발표
- Liang Z et al(Nature 2008)은 TGF-β와 IL-6가 같이 있을 때 Foxp3*를 억제하고 RORγt를 유도한다고 발표
(Foxp3는 RORγt과 RORα 전자 인자의 기능을 억제하여 Th17의 분화를 방해한다)
- 추가적으로 IL-1도 중요하다고 밝혀짐
[정리]
Amit A(Int Immunol 2009)에 따르면
1) Naive CD4+ T cell이 항원을 만나게 되면, TGF-β와 IL-6 같은 transcription factor를 통해 IL-21이 반복적으로 활성화
2) IL-23 receptor가 발현하여 IL-23이 Th17 세포의 생존시간을 연장시키고 세포분열과 활성화를 촉진
3) 활성화된 Th17이 IL-17A, IL-21F, IL-22등을 분비 -> 호중구의 모집과 활성화
[Th17 cell 가소성]
- 자가면역 질환에서 IL-17(from Th17)은 INF-γ(from Th1)가 같이 발현된다.
- 동물 모델에서 Th1 cell이 없어도 지속적인 면역반응 -> Th17 cell이 가소성을 가지기 때문으로 밝혀짐.
- Th17은 IFN-γ를 생산하는 Th1으로 바뀌거나 Treg로 바뀔 수도 있다. 중요한 것은 이러한 성질 때문에 Th17이 자가면역질환이나 만성 염증 질환에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것이다.
Treg cell에 대하여
[개요]
이름 그대로 면역 반응에서 T effectors cell를 억제하는세포를 말한다.
- 분화(differentiation)에 주요한 영향을 미치는 요소 : TGF-β, IL-2
- Treg 가 분비하는 물질 : TGF-β, IL-10
- 역할 : self tolerance 촉진 -> 면역계의 반응 ↓
[Treg cell 이 발견된 계기]
1. 1995, Sakaguchi그룹은 IL-2 receptor alpha chain(CD25)를 발현하는 CD4+ T cell을 보고.
이는 전체 CD4+ T cell의 5~10%를 차지하며, 이 세포를 투여하면 자가면역 질환을 일시적으로 방어하는 기작을 보임
2. R S Wildin et al (Nat Genet 2001)이 Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked(IPEX) syndrome 이 다기관염증을 일으키고, M E Brunkow (Nat Genet 2001)이 Scurfy mouse가 X-linked lymphoproliferative disease이며 이는 사람의 IPEX와 유사하다고 발표
(X염색체에 존재하는 Foxp3 gene (Scurfin)의 유전적 결함에 의해 발병)
3. Shohei H et al (Science 2003 )과 Jason D F et al (Nat Immunol)에 따르면 Foxp3 유전자가 T reg cell의 성장에 가장 중요한 유전인자임
4. 최근 연구는 각 조직에 따른 Treg Cell의 기능에 대한 연구가 활성화
[Treg cell의 종류]
- 크게 가슴샘(Thymus) 유래와 말초(Periphery)유래로 나뉜다.
1) Naturally occurring (thymus-derived) Foxp3+ T cell = tTreg
> 태아에서 발달, 자가면역 항원의 자기 허용성 유지에 중요
> CD25와 FoxP3 발현
2) Induced (periphery-derived) Foxp3+ Treg cell = pTreg
- Th3 cell: Foxp3-TGF-b+
- Tr1 cell: Foxp3-IL-10+
[Treg cell의 기작]
1. inhibitory cytokine : IL-35, IL-10, TGFβ 분비
2. 세포용해(effector T cell cytolysis) : Granzyme A, b 분비
3. 대사장애(Metabolic disruption): CD25 수용체 과발현하여 IL-2를 흡수하여, IL-2의 사용을 제한
4. 수지상 세포(dentritic cell)를 표적으로 삼아서 성숙과 기능을 억제 → effector T cell 활성화 억제
[Treg cell의 가소성]
- CNS2가 메틸레이션 조절 기작의 변화
- Stable Tregs: hypomethylated at CNS2 and express other markers like Nrp1 and Helios -> SuppressionTumor outgrouwth
안정적인 T regs : 메틸화가 심한 CNS2과 다른 마커의 발현이 종양세포를 억제
- Fragile Tregs: secrete IFN-γ while maintaining Foxp3 expression -> No SuppressionTumor
연약한 Tregs : Foxp3 유전자 발현과 IFN-γ 분비가 유지됨
- Unstable Tregs: loss Foxp3 expression and secrete proinflammatory cytokines
불안정한 Treg : Foxp3 발현이 사라지고 염증사이토카인이 분비됨
CD4+ T cell의 다양성
+) 표
Q. Th1과 Th17의 main transcription factor는? (Ask chatGPT)
- Th1의 major transcription factor는 T-bet이다. Th1 세포는 주로 체액 면역 반응에서 중요한 역할을 한다. T-bet은 T 세포의 발달과 활성화에 관여하며, IFN-γ (interferon-gamma)와 같은 pro-inflammatory 사이토카인을 분비하는 데 중요한 역할을 한다. T-bet은 IL-12와 IFN-γ에 의해 유도되며, 이들은 Th1 세포의 발달 및 기능을 유지하는 데 기여한다. 따라서 T-bet은 Th1 세포의 특성적인 식별자이며, 체액 면역 반응에서 중요한 역할을 수행합니다.
- Th1의 major transcription factor는 RORγt (RAR-related Orphan Receptor gamma t)이다. Th17 세포는 주로 점막 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다. RORγt는 IL-6, IL-21, TGF-β 등의 신호에 의해 유도되며, 이들은 Th17 세포의 발달과 활성화를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. Th17 세포는 IL-17와 같은 pro-inflammatory 사이토카인을 분비하여 체액 면역을 조절하고, 주로 세균 및 곰팡이 등의 병원체에 대한 응답에 관여한다. 따라서 RORγt는 Th17 세포의 특성적인 식별자이며, 점막 면역 반응에서 중요한 역할을 수행한다.
- 요약하자면, T-bet은 Th1 세포의 주요 전사 인자로, 체액 면역 반응과 IFN-γ 분비에 관여합니다. 반면에, RORγt는 Th17 세포의 주요 전사 인자로, 점막 면역 반응과 IL-17 분비에 관여한다
Q. Treg cell의 기작에 대해 설명해라 FoxP3
(Forkhead box P3): FoxP3는 Treg 세포의 주요 전사 인자로서 Treg 세포의 발달과 기능을 조절합니다. FoxP3은 Treg 세포에 특이적으로 발현되며, Treg 세포에서 FoxP3의 발현이 중요한 식별자입니다.
1. 면역 억제: Treg 세포는 다양한 면역 억제 기작을 통해 자가 면역 반응을 억제합니다. 이들 기작은 주로 다음과 같습니다:
- 사이토카인 분비 조절: Treg 세포는 면역 억제 작용을 위해 사이토카인 분비를 통제합니다. 예를 들어, IL-35, IL-10 및 TGF-β와 같은 면역 억제적인 사이토카인을 분비하여 염증 반응을 억제하고 면역 조절을 촉진합니다.
- CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 발현: Treg 세포는 CTLA-4를 발현하여 T 세포 활성화를 억제합니다. CTLA-4은 항원 제시 세포의 B7 분자와 경쟁하여 T 세포의 접착과 활성화 신호를 억제하는 역할을 합니다.
- Adenosine 및 그 외의 억제적인 분자 분비: Treg 세포는 adenosine 및 그 외의 억제적인 분자를 분비하여 면역 억제 작용을 행합니다. 이러한 분자들은 주변 환경에서 염증을 억제하고 면역 조절을 촉진합니다.
2. 면역반응의 조절: Treg 세포는 자가 면역 반응을 억제하고 다른 T 세포 서브세트의 기능을 조절하여 면역 조절의 균형을 유지합니다. 예를 들어, Treg 세포는 Th1, Th2, Th17 등의 다른 T 세포 서브세트의 활성화와 와 기능을 억제하여 과도한 염증을 방지하고 면역 조절을 조정합니다.
Q. Treg cell의 발현에 중요한 요인에 대해 설명해라 FoxP3 (Forkhead box P3):
- FoxP3은 Treg 세포의 주요 전사 인자로서 Treg 세포의 발달과 기능을 조절합니다. FoxP3의 발현은 Treg 세포의 식별자이며, Treg 세포에서 FoxP3의 발현이 필수적입니다. FoxP3은 Treg 세포에 특이적으로 발현되며, FoxP3의 결핍은 Treg 세포의 발달 및 기능의 결함을 유발할 수 있습니다.
- TGF-β (Transforming Growth Factor-beta): TGF-β는 Treg 세포의 발달에 매우 중요한 역할을 합니다. TGF-β는 Treg 세포의 발현을 유도하고 FoxP3의 발현을 촉진합니다. TGF-β는 면역 조절의 주요한 인자로 작용하며, Treg 세포의 수와 기능을 조절하여 자가 면역 반응을 억제합니다.
- 사이토카인 신호: 다양한 사이토카인 신호도 Treg 세포의 발현에 영향을 줍니다. 예를 들어, IL-2 (Interleukin-2)는 Treg 세포의 생존과 기능에 필수적입니다. IL-2는 Treg 세포 자체에서 분비되거나 주변 T 세포나 기타 면역 세포로부터 분비되어 Treg 세포의 발달과 기능을 조절합니다. 또한, IL-10 (Interleukin-10) 및 TGF-β와 같은 면역 억제적인 사이토카인도 Treg 세포의 발현과 기능을 촉진합니다.
- 항원 신호: 항원은 Treg 세포의 발달과 기능에도 영향을 미칩니다. 특정 항원의 존재는 Treg 세포의 발현을 촉진할 수 있습니다. 항원 신호는 항원 제시 세포에 의해 전달되며, 이러한 신호는 Treg 세포의 발달과 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.
- https://www.focisnet.org/wp-content/uploads/CD4-T-cells-Basic-2023-ahl-rev.pdf
