수정: 2024.03.04
1. Alzheimer’s disease
1) 알츠하이머란?
치매란?
- 치매는 일반적인 노화정도를 넘어선 인지와 기억의 진행적인 파괴를 말한다. 그러나 치매는 의식에 영향을 미치지 않는다.
- 치매의 신호: 기억력 감퇴, 집중의 어려움, 기본 루틴 수행의 어려움, 기분의 변화가 심함
- 치매는 여러 기억감퇴 질환을 포함하는 포괄적인 용어임
알츠하이머와 치매의 차이?
- 알츠하이머는 인식에 영향을 미치며, 새로운 것을 떠올리기 어렵고 기분과 행동이 많이 바뀌는 증상을 보인다.
- 알츠하이머는 85세 이상의 50%가 영향을 받는 신경퇴행성 질병이다. 대부분 65세 이상에서 발현되며 드물게 30전에 전에 발현되는 경우도 있다. 이는 대부분 유전의 영향이 크다.
알츠하이머의 위험요소는?
- 유전적 위험요소: 다운증후군과 상염색체 14와 1번의 PS1(14번 염색체)과 PS2(1번 염색체) 유전자
(참고: https://medigatenews.com/news/3905484650)
- 비유전적 위험요소: 독성물질, 바이러스, prion, Mild cognitive impairment (MCI), Head trauma
- 환경+생리적 위험요소: 혈압, 고령, 심장질환, 낮은 교육 수준, 식단, 당뇨, 신체적 운동
병리학적 원인은?
=> Amyloid beta protein, 특히 42, 가 대뇌피질과 해마 등 뇌의 위축을 일으키고, tau protein의 비정상적인 구조가 뉴런은 파괴한다.
1. 독성을 가진 amyloid beta는 APP(전구체)를 α-secretase가 아니라 β-secretase가 잘라내어 에 작용하면서 생겨난다. 37에서 49개 사이의 amyloid monomer(특히 Aβ42 monimer)가 oligomer구조를 이루고, 이들이 뭉쳐져서 plague를 형성한다.
2.Tau는 미세소관 단백질로 산화적 스트레스에 의해 과인산화되어 불용성인 응집체 형성한다.
- Tau 단백질의 축적은 1) amyloid beta와 세포 외 plague를 형성하고, 세포 내 tangle 구조를 형성하여 뉴런을 파괴한다.
2) 알츠하이머의 원인
알츠하이머 병리 모델에 대한 3가지 가설
1. Aβ cascade(폭포) 가설 :
- Aβ가 증가 -> Tau의 인산화과 축적 증가 -> 기능이상으로 인한 인지상실
=> 만약 이 가설이 맞다면, Aβ 생성 유전자 제거하면 세포 내 Tau 축적이 발생하지 않아야 한다.
2. Dual pathway 가설 : Aβ과 Tau가 각각 영향을 미침
3. interaction 가설 : Aβ와 Tau 서로 영향을 미쳐서 plague와 tangle을 형성하고 → 기억소실 증상 발현
Amyloid beta와 Tau hypothesis
1. 독성 amyloid beta 의 생산 hypothesis
알츠하이머가 Aβ가 축적된 plague에 의해 염증과 산화적 스트레스가 발생하고 궁극적으로는 신경세포의 사멸을 유발한다고 주장
이를 주장하는 사람들은 Aβ생산에 관려하는 유전자의 돌연변이가 발병위험을 높인다고 주장
2.tau hypothesis
amyloid beta 보다 tau가 인지 저하에 더 밀접한 상관관계가 있으며, amyloid beta plague가 없는 경우의 알츠하이머 환자에서도 tangle은 검출된다고 주장
3. 최근 연구에 따르면, 두 단백질 모두 알츠하이머 병의 발병과 진행에 기여할 수 있습니다. 예를 들어, 일부 연구에서는 Aβ가 타우 엉킴의 형성을 유발할 수 있으며 두 단백질이 상호 작용하여 신경 독성 효과를 일으킬 수 있음을 보여줌
3) 알츠하이머의 치료제
치료제의 타겟
Amyloid 축적 관련 타깃
A) secretase enzyme inhibitors: APP에서 Aβ 생산기작 억제
B) NMDA receptor modulators (e.g.memantine)⭐
- memantine는 NMDA 수용체를 선택적으로 조절함으로써 중추 신경계에서 신경독성을 완화하는 작용을 한다. memantine 는 NMDA 수용체의 열리는 속도를 조절하고 수용체가 과도한 활성화를 방지한다.
C) Aβ를 직접 제거: immunotherapy, including immunization and direct antiamyloid therapy, including monoclonal antibodies;
D) anti-inflammatory treatments, including NSAIDs
- NSAIDs를 사용한 면역억제치료
E) anti-tau therapy 타우를 관리
F) anti/cholin/esterase inhibitors (e.g. donepezil )⭐
- 아세틸콜린은 중추 신경계에서 중요한 신호 전달 물질로 작용하며 기억, 학습, 주의력 등에 관여한다.
- Anticholinesterase는 아세틸콜린 분해를 억제하여 아세틸콜린의 양을 증가시키는 작용을 한다. 이를 통해 알츠하이머 환자의 뇌에서 아세틸콜린의 작용을 강화시켜 신경전달을 개선하고 증상을 완화한다.
알츠하이머 치료에는 초기에 Amyloid beta와 tau를 직접 제거하는 기작을 활용하였다. 그러나 이들은 부작용이 크다는 단점이 있다. 현재는 NMDA 수용체 조절제와 anticholinesterase 억제제를 가장 많이 사용한다.
- NMDA 수용체 조절제에는 mamantine이 있는데, 이는 NMDA의 과도한 활성화를 방지한다
- Anticholin esterase inhibitors에는 donepezil이 있는데 이는 아세틸콜린의 분해를 막아 아세틸콜린작용을 강화(증가)시켜 신경 전달을 개선하고 증상을 완화한다. 또한 Gila의 염증을 억제하여 알츠하이머 병의 진행을 완화시킨다.
2. Schizophrenia
1) 조현병이란?
정의
- Schizo + phrenia : king of disease (complex of path~ gene ~ brain ~)
- 현실감을 잃은 여러 심각한 정신질환을 말한다
특징
- major disturbances in thought, emotion, and behavior 사고, 감정 및 행동에 대한 심각한 장애
- disordered thinking – ideas are not logically related 무질서한 사고
- faulty perception and attention 잘못된 지각과 주의력
- bizarre disturbances in motor activity 기이한 운동활력
- flat or inappropriate affect 부적절한 감정
발병
- Pathogenesis is unknown. 아직 발병 원인이 정확히 밝혀지지 않음
- Onset of schizophrenia is in the late teens ~ early twenties. 10대~20대 초반 초기증세는 애매
- Genetic predisposition - Familial incidence. 가족력이 있다
- Multiple genes are involved. 여러 유전자가 관여되어 있음
- Afflicts 1% of the population worldwide. 발병률은 1%, 암과 다른 질병에 비해 높음
- May or may not be present with anatomical changes 해부학적 변화가 있을 수도 있고 없을 수도 있음
오이겐 블로일러(Eugen Bleuler )의 4As
조현병을 진단하기 위한 첫 번째 기준으로 사용
1. affective blunting (정동둔마): 감정의 표현과 경험의 부제 X
2. Association loosening (fragmented thinking; 연상이완 ): 사고 연관성 상실, 논리적이지 않음
3. autism : 자폐증 : 판타지속에 빠져 삼, 환각과 망상
4. Ambivalence (fragmented emotional response; 양가감정) : 같은 사람에게 두 가지 감정을 가짐 (i love but i kill you)
Symptoms of SCZ
(1) positive Symptoms : SCZ에서만 일어나는 증상
1. Delusions 망상
- Persecution : 쫓기는 기분
- Reference : talking about me 피해망상
- Influence : controlled by others or agencies 다른 사람에 의해 조종당한다고 생각
- Grandeur : important person (나는 선지자 이니라)
2. Hallucination(환각)
- Can occur in any of the five senses but the most common are auditory.
- 5감에서 다 일어날 수 있지만 주로 청각이다
- Hallucinations(환각) of any form occur in over 70 % of people who experience psychotic illnesses.
- Auditory hallucinations occur in approximately 70 % of SCZ, while visual hallucinations occur in 15 %.
그중에서 환청은 조현병의 70%가 겪었으며 환시는 1%만이 겪었다
3. Disorganized thouth(정돈되지 않은 행동과 말)
- Disorganized speech : Expressed through abnormal spoken language. The person’s conversation jumps from one topic to another, new words may be created, the grammatical structure of language breaks down and speech may greatly speed p or slow down 주제를 벗어나거나 문법 구조가 무너진다
- Disorganized behavior : Disorganized behavior can lead to problems in conduction the activities of daily living such as organizing meals and maintaining hygiene. 무질서한 행동, 식사와 위생을 유지에 문제가 생긴다
(2) Negative Symptom : SCZ에서만 저하되는 증상
1. avolition(무욕증) : loss of motivation
- People experiencing avolition may be negligent grooming, personal hygiene, have difficulty making decisions & have difficulty persisting at work, school or family tasks.
개인위생을 챙기고 밥을 먹거나 일을 하거나 가족의 일을 챙기는 것에 어려움을 느낌, 우울 多
2. Flattened affect(정서둔마 = 단조로운 정동) :
- This can be indicated by unchanging facial expressions, poor or no eye contact, reduced body language and decreased spontaneous movements.
3. alogia : 무언어증
- The person’s amount of speech is greatly reduced and people showing signs of alogia may be slow in responding to questions or not respond at all.
4. anheddonia(무쾌감증) : lack of interest
(3) Cognitive symptoms : 인지능력 결핍
- IQ 1-2 SDs below normal IQ가 비교적 낮음
- Distinct from negative symptoms
- Persistent 영구적 손상
- Long-term disability 장기적인 장애
- Non-progressive
- Problems with attention, concentration and memory 집중과 기억에 문제
위 3가지 증상으로 우울증 혹은 양극성 장애와 차이를 보임
2) 조현병의 원인
1. 생물학적 요인
- 신경전달물질
- 뇌의 이상
- 유전적 요인
2. 환경적 요인
- 쌍둥이 연구를 보면 스트레스에 따른 차이
- 어린 시절 학대 혹은 바이러스의 감염에 의함
3. 심리적 요인
- 프로이드의 성격론에 따르면, 모자관계의 왜곡 의존 이후 단계로 발전 X
- Erik Erikson의 학습이론에 따르면 상황을 다루는 비합리적인 방법, 왜곡된 사고 및 SCZ를 가진 사람들의 의사소통 패턴 부족은 어린 시절의 열악한 부모 모델의 결과
4. 가족이론 : 가족이 원인이다
- 이중구속 : 서로 간의 모순된 메시지를 전달
- 희생양
- 기피하는 가족
- 분열가족
Dopamine Hypothesis of Schizophrenia
- 가설: 1967년 Van Rossum에 의해 제시되었으며, 도파민을 증가시키는 암페타민은 정신질환적 증상(psychotic symptoms) 증가를 보이고, 도파민을 감소시키는 물질인 reserpine은 정신질환적 증상 감소를 보였다. 위 결과로 도파민이 조현병의 원인이라는 가설이 제시되었다.
- 이 가설을 지지하는 증거
1. 암페타민은 어떤 화합물보다 정신분열증의 양상을 모방한다
2. 암페타민은 또한 조현병 증상을 악화시킨다
- 암페타민은 catecholamine 방출 강화 및 catecholamine 흡수 차단
- Chlorpromazine은 도파인 수용체를 막아 암페타민에 의한 증상을 차단
- 수정된 도파민 가설: 조현병에서 중변연계 및 전전두엽 영역의 도파인 이상과 glutamate, GABA, a acetylcholine 및 serotonin 변화도 정신분열증의 병리에 관여한다다고 알려져 있음
- 조현병에서 D2수용체 관련
- 1) D2수용체의 과활성화 → 도파민 흡수 증가 → positive symptom -> 중뇌-변연계경로와 관련
- 2) 5HT_2A(세로토닌) 수용체의 과활성화 → 세로토닌 흡수 증가 -> negative symptom -> 중뇌-피질경로 관련
- 도파민 가설에 대한 반박
- 그러나 항정신병약은 70% 정도의 환자에게만 효과
- DA 길항제는 정상인 피험자에서 정신분열증과 유사한 증상을 더 많이 유발
- 비정형 향정신병약은 D2 수용체에 대한 친화력이 낮음
=> 이에 따라 추가적인 약물 생산에 집중해야 한다.
+) 도파민 수용체
D1 like receptor : ↑
D2 like receptor : 억제↓
조현병에서 도파민 변화 요약
- Presynaptic에서 도파민의 합성 증가
- Postsynaptic에서 도파민 수용체(D2)의 증가
+) 다른 도파민 수용체
3) 조현병의 치료
- 전형적인 typical 항 정신병 약물은 도파민의 수용체를 막는 것이다(D2의 65% 차단을 목표로). 이들은 운동과 감정을 억제함으로 신경이완제로도 불린다. 조현증은 평생 치료해야 하며 예방에 중점을 두는 것이 바람직하다.
항정신병약(old antipsychotics)
- 전형적인 항정신병약은 대부분의 D2 수용체 길항제이며 Ach, 5-Th 수용체에도 효과적인 길항제이다.
- 그러나 이들은 positive symptom에만 반응하며, D1과 D2수용체를 생성하는 뉴런에 작용하기 때문에 부작용이 심하다.
비정형(Atypical) 항정신병약
- 비교적 최근에 개발된 비정형(Atypical) 정신분열증 약이란 D2수용체에만 작용하며, negative Symptopm을 잘 조절한다. 또한 세로토닌 수용체(5-th_2A)를 차단하는 데에도 효과적이며 부작용도 적다.
- Daniel RW그룹에서는 GLutamate수용체를 활성화시켜 Cognitive deficits 도 조절하는 약물을 개발하였다.
그러나 이러한 항정신병약들은 뇌 전반에 영향을 미치는 만큼 부작용의 통제가 어렵고 집중력 저하를 동반한다.
